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胡海嵐團隊獲國家自然科學(xué)獎二等獎:破解大腦密碼,打響抑郁癥阻擊戰

發(fā)布時(shí)間:2024-06-24來(lái)源:潮新聞作者:王湛 何冬健 吳雅蘭15

人類(lèi)的大腦只有3磅多重,但也許是人體中、甚至是宇宙當中最復雜的系統之一。

在這個(gè)三磅重的“宇宙”中,成萬(wàn)億的電信號和化學(xué)信號交織在一起,賦予了我們情感、意識、記憶和認知。

近幾十年來(lái),神經(jīng)生物學(xué)在對外界感知以及學(xué)習和記憶的編碼機制領(lǐng)域已取得了長(cháng)足的進(jìn)展。然而,情緒和意識在大腦中如何被表征和編碼仍在初期探索階段。

比如,全球有超過(guò)3億人受到抑郁癥的困擾,抑郁癥甚至已經(jīng)超越了癌癥和心臟病,成為了全球疾病負擔排名第一的病種。但至今我們仍然對于抑郁癥的發(fā)生機制不甚了解。

浙江大學(xué)醫學(xué)院胡海嵐教授團隊長(cháng)期從事情感與社會(huì )行為的神經(jīng)機制研究,在十余年的科技攻關(guān)中,取得了系統性重大原創(chuàng )成果,為我們最終戰勝抑郁癥帶來(lái)了曙光。

6月24日,2023年度國家科學(xué)技術(shù)獎在北京揭曉,由胡海嵐領(lǐng)銜的“負性情緒和社會(huì )競爭導致抑郁癥的腦機制研究”項目榮獲了國家自然科學(xué)獎二等獎。

逆向研究,揪出誘導抑郁癥的“元兇”

抑郁癥發(fā)病的核心腦機制是什么?

傳統理論認為,獎賞中心里面的單胺類(lèi)遞質(zhì)減少引起了抑郁癥?;诖?,目前的抗抑郁藥物主要通過(guò)提高全腦單胺類(lèi)遞質(zhì)的濃度也就是讓獎賞中心變得更強大對抗抑郁癥,但這類(lèi)藥物雖然可以在幾小時(shí)內就將病人腦內的單胺類(lèi)遞質(zhì)水平恢復到正常,但病人情緒改善往往要到幾周之后,而且療效有限。這就提示傳統藥物以及該假說(shuō)尚未觸及抑郁癥的核心。領(lǐng)域內亟待創(chuàng )新的理論框架和靶點(diǎn)來(lái)指導新型抗抑郁藥物的研發(fā)。

近年來(lái)科學(xué)界發(fā)現氯胺酮在低濃度下可以在1小時(shí)內快速改善情緒,并且迅速消除嚴重抑郁患者的自殺想法,可在70%以上的難治性抑郁癥患者中發(fā)揮作用,因此被稱(chēng)為“整個(gè)精神疾病領(lǐng)域近半個(gè)世紀最重要的發(fā)現”。

利用氯胺酮快速起效的特點(diǎn),胡海嵐團隊繞開(kāi)從遺傳到病理這一傳統思路所帶來(lái)的復雜性,結合組學(xué)篩選策略,直擊控制抑郁表型的關(guān)鍵環(huán)路與分子。他們將目光聚焦于大腦皮層下的一個(gè)小核團——外側韁核。這個(gè)古老的核團以韁繩的韁命名,它本身會(huì )被各種負面的情緒所激活。它激活時(shí),會(huì )抑制和獎賞相關(guān)的多巴胺神經(jīng)元。因此,它也被叫做大腦中的“反獎賞中心”。

借用金庸小說(shuō)里的“左右互搏”來(lái)解釋?zhuān)竽X中的獎賞中心能讓人快樂(lè )起來(lái),而反獎賞中心——外側韁核介導了大部分的負面情緒。這兩個(gè)中心相互對抗,左右著(zhù)我們的情緒。


胡海嵐團隊發(fā)現,在抑郁癥小鼠模型中,外側韁核神經(jīng)元的放電方式發(fā)生了顯著(zhù)的變化?!罢P∈蟮姆烹娔J绞菃未畏烹?,而抑郁癥小鼠呈現出了更多的簇狀放電行為,就像霰彈槍變成了機關(guān)槍?!焙拐f(shuō),這種放大的信號使得反獎賞中心的威力大大增強,完全壓制住了獎賞中心里面的多巴胺神經(jīng)元,進(jìn)而導致了小鼠快感缺失和行為絕望的抑郁癥核心癥狀。這項研究在國際上首次建立了韁核的神經(jīng)元活動(dòng)與抑郁情緒的分子聯(lián)系。

氯胺酮快速起效的謎團,也在實(shí)驗中得以解開(kāi)。原來(lái),外側韁核的簇狀放電依賴(lài)于大腦中最主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸受體(NMDAR);而氯胺酮,正好是NMDAR的阻斷劑,它的出現能防止NMDAR發(fā)揮作用,也就完全阻斷了外側韁核神經(jīng)元的簇狀放電,使“機關(guān)槍”熄火,讓我們能夠重新獲得活力、感知快樂(lè )。

“這一系列研究闡明了氯胺酮快速抗抑郁的全新腦機制——即氯胺酮可以通過(guò)阻斷外側韁核的簇狀放電,進(jìn)而解除對獎賞中心的過(guò)度抑制,最終產(chǎn)生快速抗抑郁的療效?!焙拐f(shuō)。


發(fā)現靶點(diǎn),為快速抗抑郁治療尋找良方

氯胺酮快速起效的原因已經(jīng)找到,問(wèn)題至此似乎已經(jīng)迎刃而解。然而氯胺酮作為一種毒品,在臨床上作為抗抑郁藥物使用還有很大局限,必須另尋他方。

胡海嵐團隊利用腦片電生理和數學(xué)建模的方法證明,外側韁核的簇狀放電除了依賴(lài)NMDAR,還需要神經(jīng)元膜電位的超極化和低電位敏感的T型鈣通道(T-VSCCs)協(xié)同發(fā)揮作用。在全身或者外側韁核內局部阻斷T-VSCCs,同樣產(chǎn)生了快速的抗抑郁效果。

繼續探索,團隊從分子、細胞和神經(jīng)環(huán)路的層面提出了一個(gè)嶄新的抑郁癥發(fā)病機制。他們發(fā)現,在膠質(zhì)細胞終足包裹神經(jīng)元產(chǎn)生的狹小胞外空間內存在一個(gè)高效的鉀離子緩沖體系。在負面情緒的反復刺激下,Kir4.1水平的上調導致胞外空間更多的鉀離子進(jìn)入到膠質(zhì)細胞中,間接導致神經(jīng)元膜電位下降,驅動(dòng)T型鈣通道和NMDA谷氨酸受體的協(xié)同打開(kāi),使神經(jīng)元由單個(gè)放電進(jìn)入到簇狀放電模式,造成對下游獎賞中心的過(guò)度抑制,導致抑郁情緒。

這一研究提示,阻斷T-VSCCs或者Kir4.1通道也可能成為治療抑郁癥的有效途徑。相關(guān)的臨床前和臨床研究正在有序展開(kāi)。

通過(guò)這一系列工作,胡海嵐團隊提出了韁核簇狀放電導致抑郁的新理論,改寫(xiě)了抑郁癥核心機制上傳統的抗抑郁假說(shuō),也為臨床治療提出了多個(gè)可成藥的抗抑郁的新分子靶點(diǎn)。2018年,這一系列研究工作以?xún)善L(cháng)文的形式在國際頂級期刊《自然》上同期發(fā)表,還入選中國科學(xué)十大進(jìn)展和ESI高被引論文。

破解密碼,開(kāi)拓社會(huì )競爭腦機制新領(lǐng)域

社會(huì )競爭作為一種本能行為,是驅動(dòng)物種演化的重要力量,也是動(dòng)物世界最為顯著(zhù)的社會(huì )行為之一。但是社會(huì )競爭的成敗與抑郁癥的聯(lián)系也非常緊密。此前有科學(xué)家認為抑郁狀態(tài)是個(gè)體在社會(huì )競爭中失敗而采取的弱者策略,從而避免后續繼續打斗帶來(lái)的加重傷害。然而社會(huì )競爭如何在腦區、環(huán)路與分子這些物質(zhì)層面對情緒產(chǎn)生影響,仍是難解之謎。

胡海嵐團隊巧妙設計了一個(gè)狹路相逢勇者勝的鉆管測試。在一段只能讓一只小鼠通過(guò)的玻璃管道中,兩只小鼠相遇,優(yōu)勢者會(huì )將對方推出管道。一群小鼠經(jīng)過(guò)兩兩競爭,等級高低便一目了然。利用在體電生理技術(shù),團隊發(fā)現小鼠在努力推擠時(shí),前額葉皮層的神經(jīng)元會(huì )有強烈的發(fā)放。同時(shí),團隊利用激光精準激活前額葉皮層短短幾秒鐘之后,原先退縮的低等級小鼠就開(kāi)始推擠反擊,表現出之前從來(lái)沒(méi)有的競爭力。

在照光結束之后,團隊還發(fā)現了效應的持續性:低等級小鼠在連贏(yíng)6次之后,都在之后的測試中保持了新獲得的高階地位。這個(gè)現象體現了社會(huì )心理學(xué)上著(zhù)名的“勝利者效應”,通俗地說(shuō)就是“先前的勝利經(jīng)歷,會(huì )讓之后的勝利變得更加容易”。

由此團隊解釋了,在反復勝利的過(guò)程中,來(lái)自于丘腦到皮層的神經(jīng)元連接的強度發(fā)生了可塑性的變化和長(cháng)時(shí)程的增強,這就是勝利者效應的物質(zhì)基礎。團隊通過(guò)在小鼠模型中建立的研究體系,對于深入研究人類(lèi)社會(huì )中調節的神經(jīng)機制、理解相關(guān)疾病具有重要意義。近年來(lái)來(lái)自哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的多篇《自然》論文采用團隊建立的行為范式,進(jìn)一步驗證了前額葉皮層在社會(huì )競爭中的功能。

十多年的精耕細作,胡海嵐團隊在情緒及社會(huì )行為的神經(jīng)編碼和調控機制等方面開(kāi)展了系統的研究,并取得了具有國際影響力的重要成果。團隊通過(guò)將抑郁產(chǎn)生的機制精確定位到腦區、環(huán)路、細胞的活化方式和分子,突破了人們對于精神疾病的認知,開(kāi)拓了社會(huì )競爭腦機制的新研究領(lǐng)域,對創(chuàng )新相關(guān)疾病的治療策略具有重要意義。

 (來(lái)源:潮新聞 2024年6月24日)