人造生命體是否能在實(shí)驗室創(chuàng )造?浙大《科學(xué)》發(fā)文來(lái)解答

發(fā)布時(shí)間:2024-06-12來(lái)源:浙江大學(xué)融媒體中心作者:23

女?huà)z造人,關(guān)于自然萬(wàn)物的無(wú)限可能,在神話(huà)故事中都有著(zhù)奇妙的遐思。而隨著(zhù)現代科學(xué)的發(fā)展,科學(xué)家們發(fā)現承擔著(zhù)生命活動(dòng)功能的蛋白質(zhì),基本都是由20種天然氨基酸組合構成的。

然而,氨基酸的種類(lèi)遠不止這20種,近年來(lái)通過(guò)各種研究手段科學(xué)家們得到了各種人工合成的非天然氨基酸。于是科學(xué)家們就開(kāi)始遐想:能否讓生物體自主編碼這些非天然氨基酸,從而讓生物蛋白的設計和功能擁有更多的可能?

這一研究設想的真實(shí)難度遠超想象!北京時(shí)間6月7日,浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院林世賢研究員團隊在國際頂級期刊《科學(xué)》上發(fā)文,探究了一條讓生物體能夠自主編碼非天然氨基酸的全新路徑。這為在實(shí)驗室創(chuàng )造編碼非天然氨基酸的人造生命體的可能性研究按下了啟動(dòng)鍵。

論文第一作者為浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的前博士后丁文龍、博士生于微和浙江大學(xué)紹興研究院的博士后陳宇霖,論文的通訊作者為林世賢。


找到盲區里的“軟肋”

已有研究表明,自然生命體的翻譯系統通過(guò)識別通用的64個(gè)三聯(lián)遺傳“密碼子”,按照基因編碼的信息,將20種天然氨基酸聚合成蛋白質(zhì),進(jìn)而不斷演化成為復雜的生命體。

自從發(fā)現了生命體的翻譯規律,科學(xué)家們就一直在探索,能否通過(guò)改寫(xiě)遺傳密碼表,從而使得生命體能夠編碼20種氨基酸以外的非天然氨基酸?

在64種原有的密碼子中,61種有義密碼子肩負著(zhù)合成氨基酸的任務(wù),3種終止密碼子用于合成進(jìn)程的終止。

61種的有義密碼子理論上不能用于編碼非天然氨基酸,過(guò)去的科研團隊一直處于“燈下黑”,在3種終止密碼子中尋找突破,是領(lǐng)域內的共識,但這一研究思路始終存在著(zhù)關(guān)鍵瓶頸……

部分科學(xué)家嘗試采用四聯(lián)密碼子、非天然堿基等新型無(wú)義密碼子實(shí)現遺傳密碼的拓展,但在工作效率、通用領(lǐng)域和便捷性等方面存在著(zhù)更大的挑戰。

浙大科研團隊通過(guò)化學(xué)設計合成,合成生物學(xué)重構、大數據模型預測等交叉學(xué)科的研究手段,在61種有義密碼子中發(fā)現在哺乳動(dòng)物細胞中使用頻率最低的TCG密碼子是整個(gè)翻譯系統的“軟肋”——一個(gè)新的突破口。

稀有密碼子重編碼體系的原理示意圖

這個(gè)突破口為高效和特異的遺傳編碼非天然氨基酸開(kāi)辟了新方向。


用“特洛伊木馬”創(chuàng )造新的蛋白質(zhì)

氨基酸的合成需要tRNA和合成酶作為催化中介。要想引入非天然氨基酸,只找到翻譯系統的新突破口是不夠的,必須“挾天子以令諸侯”,挾持這個(gè)TCG稀有密碼子進(jìn)行突破。

“我們團隊首次發(fā)現,密碼子周?chē)男蛄袑τ趻冻炙苤匾?。所以我們對其進(jìn)行了特異性的改造,來(lái)更好地挾持它?!绷质蕾t說(shuō)。

浙大科研團隊針對這個(gè)突破口,設計了一套“特洛伊木馬”,將非天然氨基酸裝載在自主設計的重編碼tRNA上,并利用翻譯系統的“軟肋”植入到目標蛋白質(zhì)上。

于是,這個(gè)裝載著(zhù)非天然氨基酸的“特洛伊木馬”,就成功“混進(jìn)”了翻譯系統的合成車(chē)間當中,用于在翻譯工廠(chǎng)的幾乎任意蛋白質(zhì)上插入對應的非天然氨基酸。


林世賢說(shuō),團隊通過(guò)大量的實(shí)驗和模擬數據推測,以提高非天然氨基酸的編碼選擇性,使之既能夠高效地合成非天然氨基酸,又不影響天然序列正常的合成進(jìn)程?!拔覀児苓@個(gè)技術(shù)叫稀有密碼子重編碼技術(shù),這與所有基于無(wú)義密碼子的遺傳密碼拓展技術(shù)有本質(zhì)上的不同!”

其中一位匿名審稿人提到“這項工作是分子生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的一次偉大創(chuàng )舉,為非天然氨基酸工具包增添了新的內容。此外,該方法既目標明確又設計巧妙,實(shí)驗過(guò)程扎實(shí)全面,數據和結果引人入勝?!?/p>


未來(lái)有望構建出全新的生命體?

人與小鼠,都是由同樣的20種天然氨基酸構成的。但是,為什么人與小鼠有這么大的差別?


“人體的蛋白質(zhì)在由氨基酸單體聚合后,會(huì )經(jīng)歷乙?;?、磷酸化、泛素化等近千種翻譯后修飾,使之比小鼠、真菌、細菌等其他生物復雜得多?!绷质蕾t解釋道,非天然氨基酸的引入,可以使我們更好地理解蛋白質(zhì)修飾是如何發(fā)揮其生物學(xué)功能,為理解復雜的生命過(guò)程提供了便捷的研究手段。

除此之外,利用非天然氨基酸材料實(shí)現新型蛋白質(zhì)藥物的智造,將增強藥物的功能甚至設計出全新功能的蛋白質(zhì)藥物,用于加強藥物和靶點(diǎn)的結合、延長(cháng)藥物在血液中的半衰期、增強藥物的活體可視性等。

林世賢暢想,在未來(lái)能基于這一突破設計一種由21種氨基酸、甚至30種氨基酸構成的細胞,并基于此構建出一個(gè)全新功能的人造生命體,“我們這個(gè)技術(shù)為做這件‘不可能的’事情打下了一個(gè)很好的基礎,這是大家以前不敢想象的?!?/p>